Das Sjögren-Larsson-Syndrom (SLS) ist eine seltene autosomal rezessive
Erbkrankheit, die durch drei Symptome eindeutig gekennzeichnet ist: eine
kongenitale generalisierte Ichthyosis, bis zur Pubertät progrediente
Para- oder Tetraspastik und mäßige bis schwere mentale Retardierung.
Ein charakteristisches Merkmal bilden auch die glitzernden Einlagerungen
in der Makula der Netzhaut.
Obwohl Patienten mit diesen Krankheitszeichen schon früher beschrieben
wurden (2), ist das Syndrom erst 1957 von den Stockholmer Psychiatern Torsten
Sjögren und Tage Larsson abgegrenzt worden (11). In Schweden wird
es auch "Västerbottenkrankheit" genannt, stammen doch ein Drittel
der bisher publizierten Patienten aus der Region Västerbotten (4).
Weltweit wurden mehr als 200 Patienten aus mindestens 23 Ländern mitgeteilt,
vor allem aus Großbritannien, Frankreich, Italien und den USA, aber
auch aus verschiedenen anderen Ländern. Bis 1980 waren aus Deutschland
16 Patienten mitgeteilt worden (3, 13).
In Nordbayern haben wir in den letzten Jahren nicht weniger als zehn
neue Patienten mit SLS untersucht. Wir vermuten, daß diese räumlich
begrenzte Häufung des außerhalb Schwedens seltenen Syndroms
nicht zufällig ist, sondern historisch erklärt werden kann.
Klinik
Bei Geburt besteht in den meisten Fällen bereits eine generalisierte,
oft erythroderme Ichthyosis, die sich im Laufe der Kindheit verstärkt
(Abbildung 1). Prädilektionsorte sind der Nacken, die Achseln, die
Beugeseite der Extremitäten und der Unterbauch, welche häufig
lichenifiziert und gelblich-bräunlich verfärbt sind (Abbildung
2). Die restliche Haut, einschließlich der Kopfhaut, kann feinlamellär
oder grobschuppend verändert sein. Das Gesicht ist weniger stark betroffen.
Der intensive Juckreiz, an dem viele Kranke leiden, wird durch Kratzspuren
angezeigt. Histologisch handelt es sich um eine Proliferations-Hyperkeratose
(1).
Die Muskulatur der Säuglinge ist zunächst hypoton. Im Laufe
der ersten Lebensjahre entwickeln sie eine spastische Tonuserhöhung
mit deutlicher Betonung der Beine. Spitzfußstellung und Kontrakturen
der Knie- und Hüftgelenkte als Folge der Spastik sind die Regel. Häufig
besteht eine Adduktions-Kontraktur des Daumens, Kontrakturen der oberen
Extremitäten sind dagegen selten. Nach der Pubertät ist die Spastik
nicht mehr progredient, die meisten Patienten sind dann bereits gehunfähig.
Ein Viertel der Sjögren-LarssonPatienten weist eine Kyphose der Brustwirbelsäule
auf; ein Drittel ist minderwüchsig. Etwa die Hälfte der Patienten
leidet unter zerebralen Krampfanfällen (4).
Die mentale Retardierung äußert sich zunächst in einer
verzögerten Sprachentwicklung. Das endgültige Sprachvermögen
geht über die Bildung einfacher kurzer Sätze nicht hinaus, zum
Teil können nur einzelne Silben geäußert werden. Das Sprachverständnis
ist dagegen meist zufriedenstellend, so daß einfache Aufforderungen
verstanden und befolgt werden. Die Betroffenen sind im allgemeinen von
freundlich zugewandtem Wesen.
Vom vierten Lebensmonat an können glitzernde Einlagerungen ("glistening
dots") im Makulabereich der Retina nachgewiesen werden, die als pathognomonisch
gelten (Abbildung 3). Sie stellen das morphologische Korrelat einer fettigen
Degeneration der retinalen Mikroglia dar (3). Daneben können verschiedenartige
Netzhautdegenerationen wie bei einer Retinopathie oder einer Makuladystrophie
auftreten. Eine häufige Blepharitis und Keratitis ist Ausdruck der
ektodermalen Störung.
Differentialdiagnose und pränatale Diagnostik
Die Diagnose des SLS kann bereits aufgrund der klinischen Befunde zuverlässig
gestellt werden. Die pränatale Diagnostik war früher auf die,
nicht immer zuverlässige, fetoskopische Hautbiopsie angewiesen. Seit
kurzem kann die Diagnose durch den Nachweis der Speicherung von Fettaldehyden
in kultivierten Zellen aus Fruchtwasser gestellt werden (9, 12). Bald dürfte
jedoch eine molekularbiologische Diagnostik aufgrund der neueren Erkenntnisse
möglich sein.
Differentialdiagnostisch muß das sehr seltene RUD-Syndrom in
Erwägung gezogen werden. Typisch dafür sind eine erythrodermatische
kongenitale Ichthyosis, mentale Retardierung, Hypogonadismus und zerebrale
Krampfanfälle. Eine spastische Parese fehlt. Daneben kommen folgende
Stoffwechseldefekte in Frage: das Refsum-Syndrom (Ichthyosis vulgaris,
Retinopathie, zerebelläre Ataxie, Polyneuritis, Innenohrschwerhörigkeit),
die Ahornsirupkrankheit (Photodermatose, progrediente mentale Retardierung,
Spastik und Linsentrübung) und das Hartnup-Syndrom (Photodermatose,
zerebelläre Ataxie, Pyramidenbahnzeichen, mentale Retardierung).
Prognose
Die Lebenserwartung der Kranken wird auf etwa 30 bis 40 Jahre geschätzt.
Es sind aber auch ältere Patienten bekannnt. Todesursache waren früher
meist Infektionen, vor allem Peumonien.
Therapie
Die Therapie ist ausschließlich symptomatisch. Für die Hautveränderungen
werden Ölbäder und rückfettende Cremes empfohlen. Im Kindesalter
werden gute Erfolge mit Nachtkerzenöl (Gamolensäure) erzielt.
Regelmäßige Einnahme von niedrig dosierten Vitamin-A-Derivaten
(0,25 mg/kg Körpergewicht) führt zu einer Rückbildung der
Verhornung. Die Reduktion der Nahrungsfette, ja sogar ausschließliche
Fettzufuhr in Form von mittelkettigen oder von ungesättigten Fettsäuren
haben einen positiven Effekt auf die Haut. Zur Behandlung der Spastik,
vor allem zur Kontrakturprophylaxe wird eine regelmäßige Krankengymnastik
empfohlen, der Einsatz von Antispastika, vorsichtig dosiert, kann versucht
werden. Oft ist die operative Korrektur der Kontrakturen (Z-Plastik der
Achillessehnen, Adduktorentrennung vom Femur) erforderlich. Viele Patienten
benötigen eine Sehhilfe, die die Refraktionsanomalie ausgleicht, sowie
Verdunkelungsgläser wegen der Lichtempfindlichkeit.
Pathogenese und Ätiologie
Beim SLS wurde eine Vermehrung der Fettalkohole und Fettaldehyde im
Plasma, vor allem aber in Fibroblasten nachgewiesen. Diese ist, wie die
Untersuchungen von Rizzo und seiner Arbeitsgruppe (8, 9) gezeigt haben,
Folge einer verminderten Aktivität eines Enzymkomplexes, der Fettalkohol-
NAD+Oxydoreduktase (FAO), der die Oxydation des Fettalkohols zu Fettaldehyden
und weiter zu Fettsäuren katalysiert. Inzwischen wurde festgestellt,
daß nur die Untereinheit des FAO, welche die Funktion der Fettaldehyddehydrogenase
(FALDH) hat, verändert ist. Dadurch erscheinen langkettige, nicht
abgebaute Fettaldehyde angereichert, nicht jedoch ungesättigte Fettsäuren.
Die toxische Wirkung der starken Anreicherung von langkettigen Fettalkoholen
in Zellen der Haut und des Gehirns ist noch nicht geklärt. In der
Haut könnten die Fettalkohole zu einer Verschiebung der Lipidzusammensetzung
führen und somit ichthyosiforme Hauterscheinungen verursachen.
Mit molekulargenetischen Methoden wurde das SLS auf dem kurzen Arm
des Chromosom 17 (genauer: 17p11.2) lokalisiert. Der Beweis, daß
die Fettaldehyd-Dehydrogenase am gleichen Genort kodiert wird, wurde kürzlich
geliefert (10).
Genetik
Das SLS ist eine typische autosomal-rezessive Erbkrankheit, da sie
praktisch nur in Geschwistern und bei beiden Geschlechtern in der gleichen
Ausprägung in Erscheinung tritt. Beide Eltern eines Kranken sind (heterozygote)
Anlageträger, aber klinisch gesund. Für Kinder besteht deshalb
ein Krankheitsrisiko von 25 Prozent.
Das Gen, das zunächst durch anonyme Marker begrenzt worden war,
scheint jetzt sequenziert zu sein. Es sollen bereits Mutationen nachgewiesen
worden sein, die eine verminderte Aktivität der FALDH befriedigend
erklären. Die direkte Genanalyse ist daher in Zukunft möglich
und ersetzt die bis dahin angebotene indirekte Genomdiagnostik. Diese geht
davon aus, daß man mehrere bekannte "Marker"-Sequenzen mit mehreren
Allelen in der Nachbarschaft des Genortes nachweist. Dadurch wird das Chromosom
charakterisiert, welches das mutierte Gen enthält. Voraussetzung ist
allerdings, daß DNA des Betroffenen und seiner Eltern und eventuell
seiner gesunden Geschwister zur Verfügung steht. Da die Markersequenzen
dem Genort nicht unmittelbar benachbart sind oder sich sogar innerhalb
des Gens befinden, sind (meiotische) Rekombinationen möglich, durch
die das Ergebnis verfälscht werden kann. Rekombinationen zwischen
zwei Genen infolge crossing over erfolgen um so seltener, je enger zwei
gekoppelte DNA-Abschnitte benachbart sind. Als zuverlässigster Marker
wurde D17S805 bezeichnet, der jedoch noch etwa 600 kb (0,6 cM) vom Gen
entfernt sein dürfte (7). Im Einzelfall muß auch geprüft
werden, ob die Familie überhaupt informativ ist, das heißt daß
der Marker heterozygot vorhanden ist. Daher werden mehrere Marker zugleich
untersucht, die zusammengenommen den Haplotyp des Chromosoms ergeben. Bei
diesen Untersuchungen fiel auf, daß das Allel 3 der anonymen Sequenz
D17S805 gehäuft mit einer Mutation des Gens für das SLS vorkommt
(7). In diesen Fällen "markiert" dieses offenbar das Chromosom 17,
auf dem eine Mutation für das SLS liegt. Wenn, wie man annehmen kann,
Träger mit dem gleichen Allel wahrscheinlich gemeinsame Vorfahren
haben, kann Weg und Verbreitung der Mutation in einer Population sichtbar
werden.
Es ist aber auch nicht von vornherein auszuschließen, daß
ein weiteres an der Oxydoreduktion der gleichen Fettsäuren beteiligtes
Enzym defekt ist. Dieses zweite Gen wäre an einer anderen Stelle des
Genoms zu suchen und mit der indirekten Genomdiagnostik des ersten Gens
nicht nachzuweisen. Ein Beispiel dafür könnte eine Beobachtung
(5) sein, bei der die Erscheinungen des SLS und eine normale FAO-Aktivität
festgestellt wurden.
Geschichtliches
Warum tritt in einer Region Deutschlands ein Syndrom gehäuft auf,
das hauptsächlich in Schweden beobachtet wird? Eine plausible Erklärung
könnten die historischen Ereignisse in Mitteleuropa liefern. Während
des Dreißigjährigen Krieges, genauer, während des Schwedenkrieges
von 1632 bis 1635, hielten sich schwedische Soldaten unter König Gustav
II. Adolf in den fränkischen Städten Nürnberg und Fürth
auf, die es mit den Schweden hielten. Im Juli 1632 errichtete die "Schwedische
Royal Armee", die aus 18 000 Personen, davon 15 Prozent Schweden, bestand,
ein Lager in Nürnberg und blieb dort bis nach einer Schlacht an der
Alten Veste nahe Fürth am 3. September 1632. Im Juli 1632 setzte eine
Massenflucht der damals überwiegend protestantischen Bevölkerung
des Nürnberger Umlands in die schwedischen Verschanzungen ein. Bis
Ende September 1632 und zum Teil noch länger lebten annähernd
100 000 fränkische Flüchtlinge mit der schwedischen Royal Armee
zusammen. Kontakte zwischen der Bevölkerung und den schwedischen Soldaten
sind somit gut vorstellbar. Deshalb vermuten wir, daß die Prävalenz
des SLS in Nordbayern auf schwedische Soldaten zurückgeht, die zufällig
die Anlage zu SLS hatten. Diese geographisch-historische Hypothese wird
gestützt durch die Tatsache, daß die uns bisher bekannten Patienten
in Berlin, Weimar und Erfurt aus Gegenden entlang der schwedischen Feldzüge
stammen.
Nach der Landung im Juli 1630 auf Rügen und der Besetzung von
Stettin errichtete die schwedische Armee ihre Winterquartiere 1630/31 in
Neubrandenburg, Demmin, Anklam und Alt-Treptow. Mitte Mai 1631 marschierte
die schwedische Armee durch Berlin und über Spandau nach Potsdam.
Am 2. Oktober 1631 wurde die Festung Petersburg in Erfurt besetzt. Im November
des folgenden Jahres kam das schwedische Heer nochmals durch Erfurt auf
dem Weg nach Lützen, wo König Gustav II. Adolf am 16. November
1632 tödlich verwundet wurde. Die Grafik zeigt die Feldzüge Gustav
II. Adolfs von Schweden und zusätzlich die Herkunft von 17 deutschen
Patienten, deren Geburtsort bekannt ist. Die Übereinstimmung läßt
sich nicht übersehen. Bei den publizierten Fällen aus Deutschland
wird Blutsverwandtschaft der Eltern – ein Indiz für die Seltenheit
eine rezessiven Gens – nicht erwähnt. Die Eltern unserer Patienten
wie auch die Familien unter sich sind, soweit feststellbar, ebenfalls nicht
miteinander verwandt. Dies könnte bedeuten, daß die Genfrequenz
in dieser Bevölkerung so groß ist, daß es keiner Blutsverwandschaft
zum Auftreten der Erkrankung bedarf. Es ist jedoch auch möglich, daß
nicht nur in anderen entfernten Bevölkerungen, sondern auch in Deutschland
unabhängige Neumutationen aufgetreten sind. Beide Hypothesen werden
sich bald prüfen lassen, wenn die Mutationen direkt untersucht werden.
Bislang ist man auf die Untersuchung des Haplotyps des Chromosoms angewiesen,
das die Mutation enthält. In den deutschen Familien, die daraufhin
im Institut für Medizinische Genetik der Universität Uppsala
analysiert wurden, ist dieser jedoch nicht mit dem der schwedischen Fälle
identisch, denn anstelle des von der Sonde D17S805 detektierten Allels
3 fand sich das Allel 2 (Persönliche Mitteilung September 1995). Man
könnte sich allerdings vorstellen, daß bei zufällig einem
Schweden durch eine Rekombination das Allel 2 das ursprüngliche Allel
ersetzt wurde, so daß trotzdem die gleiche Mutation wie bei den schwedischen
Patienten vorliegt.
In jedem Fall könnte ein "Gründer-Effekt" vorliegen, besonders
wenn man nur Patienten aus dem nordbayerischen Raum betrachtet. Darunter
versteht man die Ausbreitung einer Erbkrankheit in einer geographisch begrenzten
Region und Bevölkerung, die auf einen Träger der Mutation zurückgeführt
werden kann. Dies scheint für Västerbotten zuzutreffen, denn
wahrscheinlich haben alle Patienten aus der Region Västerbotten einen
gemeinsamen Vorfahren, der im Jahre 1327 mit der ersten organisierten Einwanderung
nach Västerbotten kam. In der Herkunftsregion dieses Vorfahren kommt
das in Schweden im übrigen seltene SLS ebenfalls vor. Die Nord-Süd-Verteilung
unserer Patienten (Grafik) erinnert zugleich auch an die Verschleppung
einer Mutation, wie sie für Hämoglobinopathien entlang der Seidenstraße
gezeigt wurde (6).
Unsere erste Vermutung, daß alle Patienten mit dem SLS in Deutschland
die Nachkommen eines oder mehrerer schwedischer Soldaten aus dem Dreißigjährigen
Krieg sein könnten, wäre bewiesen, wenn die molekularen Mutationen
bei den schwedischen Kranken bekannt sind und mit denen unserer Patienten
identisch wären. Auch wenn dies nicht zutrifft, sind interessante
Hinweise auf die Verbreitung und Auswirkung bestimmter Mutationen auf das
klinische Erscheinungsbild zu erhalten. Bei unseren Patienten war die Ausprägung
der Krankheit in einigen Familien bemerkenswert gering.
Das SLS ist ein anschauliches Beispiel dafür, welche Bedeutung
neuen molekulargenetischen Erkenntnissen für die Klinik, aber auch
für die Verbreitung einer Erbkrankheit zukommen kann. Es wäre
daher nicht verwundernswert, wenn gerade in dem hier historisch festgelegten
geographischen korridor noch mehr Familien mit dem SLS bekannt würden.
Schlußbetrachtung
Das Sjögren-Larsson-Syndrom (SLS) ist eine autosomal rezessive
Erbkrankheit, die durch eine kongenitale generalisierte Ichthyosis, eine
bis zur Pubertät progrediente Para- oder Tetraspastik und mäßige
bis schwere mentale Retardierung eindeutig gekennzeichnet ist. Biochemisch
liegt eine verminderte Aktivität der Fettalkohol-NAD+-Oxidoreduktase
(FALDH) vor. Molekulargenetisch wurde das Gen auf Chromosom 17 in der Region
p11.2 lokalisiert und jetzt sequenziert. Es scheint mit dem für FALDH
identisch zu sein. Die vorgeburtliche Diagnostik, die mittels biochemischer
Untersuchungen und durch indirekte Genomdiagnostik möglich ist, dürfte
bald durch die direkte Genanalyse ersetzt werden.
In Nordbayern wurden in den vergangenen Jahren zehn Patienten mit dieser
seltenen, nur in einer begrenzten Region Schwedens häufigen Erkrankung
erkannt. Deshalb wird erwogen, daß die Mutation eine Hinterlassenschaft
der schwedischen Feldzüge während des Dreißigjährigen
Krieges sein könnte.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1330–1335
[Heft 20]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im
Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Rudolf A. Pfeiffer
Institut für Humangenetik
Friedrich-Alexander-Universität
Schwabachanlage 10
91054 Erlangen